Der Vater des Autors, William Oliver Wolfe, selbständiger Steinmetz von zum Teil pennsylvaniadeutscher Herkunft, kam als junger Mann in den aufstrebenden Appalachen-Luftkurort Asheville (North Carolina). Er heiratete dort Julia Elizabeth Westall (schottisch-irische Abkunft, Familie schon länger ansässig). Thomas Clayton Wolfe war ihr achtes und letztes Kind. In späteren Jahren widmete sich die Mutter der Grundstücksspekulation und war Pensionswirtin.

Der junge Thomas Wolfe durchlief Schule und Hochschule (zuletzt in Harvard), schrieb Anfang der 1920er Jahre Dramen, war seit 1924 Universitätsdozent in New York (englische Literatur) und schrieb seit 1926 an seinem ersten Roman „Look Homeward, Angel“. Er erschien 1929 (dt. „Schau heimwärts, Engel“ 1932) und hatte sogleich großen Erfolg. Wolfe gestaltete darin die eigene Familiengeschichte, den Dualismus von Vater und Mutter, die unterschiedlichen Charaktere der Geschwister und seine eigene Emanzipation von der problematisch-chaotischen Familie.

Überwiegend autobiographisch ist auch das weitere umfangreiche Romanwerk. Wolfe lebte nun als freier Schriftsteller äußerst zurückgezogen, die längste Zeit in Brooklyn. 1935 erschien „Of Time and the River“ (dt. „Von Zeit und Strom“). Posthum kamen, vom Verlag zusammengestellt, zwei weitere Bände heraus: 1939 „The Web and the Rock“ (dt. „Geweb und Fels“) und 1940 „You can’t go home again“ (dt. „Es führt kein Weg zurück“). Außerdem wurden im Lauf der Zeit mehrere Sammelbände mit Erzählungen veröffentlicht – auch auf Deutsch -, bei denen es sich zum Teil um Ausblendungen aus dem laufenden Romanschaffen handelt. Von Interesse sind ferner seine in Buchform veröffentlichten Briefe.

Wolfe hielt sich ab Mitte der 1920er Jahre häufig in Europa auf (vor allem England, Frankreich, Deutschland). Eindrücke von diesen Reisen verarbeitete er in seinen späteren Romanen ebenso wie persönliche Beziehungen. In diesem autobiographischen Material erkannte er das Modellhafte, das überpersönliche Bedeutung hat. Wolfe sah sich selbst als modernen Romantiker, der dem Leben in all seinen unendlichen Formen und Verzweigungen schreibend verfallen war. Zugleich weist sein Werk in weiten Teilen höchst realistische Detailgenauigkeit auf und ist bei aller Melancholie und Tragik zuweilen auch stark satirisch.

Sein allzu früher Tod 1938 war Spätfolge einer älteren Tuberkuloseinfektion. Wolfe gilt bis heute als einer der Hauptvertreter der klassischen Moderne Amerikas. Sein erfolgreichstes Buch blieb der Erstling „Schau heimwärts, Engel“. Auf Deutsch kam er 2009 in einer viel beachteten Neuübersetzung auf den Markt.